Benign vs. Malignant Tumors

benign : 팽창(expansile), 주변 조직을 누름, 명확하게 구분됨
malignant : 전이(invasive), 명확하지 않음(diffuse)
- 계속 복제됨 (unlimited replicative potential)
- exogenous 성장 자극 인자와는 별도로 성장, 성장 억제 신호에는 insensitive
- benign cell에 비해 apoptotic cell death도 덜함
- marked angiogenesis를 자극해 혈관 전이를 촉진

특성	Benign	Malignant
Differentiation	well-differentiated morphologic (명확)	poorly differentiated (명확하지 않음, diffuse)
	origin과 비슷한 조직 구조	때로 origin이 불명확
	anaplasia(퇴화) 거의 없음	다양한 단계의 anaplasia
Growth rate	느리고 점진적	빠른 성장
mitotic figure	드물고, 정상	빈번하고, 비정상
necrosis	거의 없음	혈액 공급 저하 시 발생
Local invasion	있는 자리에서 응집, 팽창성	주변으로 전이
	capsule 있을 수 있음 (경계 명확)	capsule 없거나 불명확
Metastasis	없음	종종 있음

Differentiation

(tumor 생길 시 형태가 어떻게 변하는가)

잘 구별된 원래의 모양을 잃고 흐트러진 모양 , 정상 세포에 비해 morphologic variability가 큼
매우 큰 nuclei(karyomegaly)가 관찰되거나, nuclear size 다양(anisokaryosis), shape와 chromatin 분포 패턴이 다양하거나, multiple nuclei를 가지기도 함
빠른 세포 성장과 분열을 하려면 ribosome이 많이 필요하기 때문에 호염기성을 띰(basophilic cytoplasm)
정상 구조를 점점 잃음, continual renewal을 거치다 보면 normal maturation sequence가 변형되기도 함
악성 종양은 양성보다 덜 구별됨(less differentiated)
특히 악성 종양에서 anaplasia(역분화), atypia(이형성) 나타남
- anaplastic cell : poorly differentiated, cell size 다양(anisocytosis), cell shape 다양(pleomorphism)
- anaplastic nuclei : 잦은 분화로 염색체가 응축되어 darkly staining(hyperchromatic), 세포질에 비해 핵이 유난히 큼 (왼) 화살표 : giant cell, 화살표 head : 엄청 큰 핵 / (오) 화살표 : mitotic figures(giant) (왼) Hyperplasia / (오) Sarcoma

기능의 loss는 모양(differentiation)의 loss와 자주 동반됨
- ex) 소장 상피의 neoplastic cells는 microvilli가 없다 → 흡수 능력도 없음
종종 normal function이 유지되기도 함
- ex) thyroid adenoma가 계속 갑상샘 호르몬 생성, plasma cell tumor가 immunoglobulin 분비
보통 정상적인 regulatory pathway에 대한 반응성을 잃어 적절히 기능하지 못함

cell cycle은 G1, S, G2, M^[각각 G0: presynthetic, S: synthetic, G2: premitotic, M: mitotic] phase로 구성.
Quiescent cells는 G0에 머물면서 cell cycle에 들어가지 않음 (외부 인자의 자극 없는 이상)
DNA damage가 발생하면, 정상적으로 분열하는 세포들도 cell cycle arrest를 거침 (cell cycle checkpoints들이 있음) → cell cycle arrest는 p53^[multifunctional tumor suppressor gene product]에 의해 개시되며, 세포에게 DNA damage를 복구할 시간을 줌
neoplastic cells은 G0으로 보내는 신호에 반응X, p53 발현X → 계속 cell cycle → DNA damage 이후 cell cycle arrest를 겪지 않으므로, 점점 mutagenic DNA damage가 축적됨
mitotic index
- 응축된 염색체와 핵막 소실이 관찰
- 세포분열이 일어나고 있다는 지표로, 종양의 malignant potential을 나타냄
- 세포분열을 멈출 수 없는 cancer cells에서 mitotic figures가 나타남 (abnormal figures도 관찰)
정상 세포는 끊임없이 주변 환경과 대화하며 항상성을 유지하는 반면, neoplastic cells는 성장 자극 물질도, 성장 억제 신호도 받지 X → 주변 환경에 필요한 것을 제공해주지 않고, 계속 복제만 함
화살표: mitotic figures / high mitotic index를 가짐

Senescence(노화)

DNA damage, oxidative stress, telomere shortening 등에 의해 나타남. (신호: p53 활성화, retinoblastoma pathway)
DNA template의 말단에 있는 telomere는 복제되지 않기 때문에, 세포 분열 때마다 짧아짐. telomere가 극히 짧아지면 더 이상 분열할 수 없음(⇒senescence) ^[예외: telomerase를 발현하는 embryonic cell 때만 telomere가 계속 복제됨]
neoplastic cells는 telomerase를 생산할 수 있음 → 세포 노화를 겪지 않고 immortality 획득

Apoptosis(세포자살) (“programmed cell death”)

hypoxia, essential nutrients의 부족은 apoptosis로 이어질 수 있음. DNA damage가 발생하면 p53에 의해 apoptosis 야기. cytotoxic immune cells(T림프구, NK cell)가 apoptosis를 자극
염색체의 margination, 핵의 condensation과 fragmentation, organelles를 보존하는 cell condensation 등은 apoptosis의 morphologic hallmarks가 됨
결국 세포는 membrane-bound apoptotic bodies로 쪼개져서 surrounding cells에게 잡아먹힘. 이때 염증 반응은 자극하지 않음.
정상적으로 모든 세포는 apoptosis를 겪을 수 있지만, 암세포는 저항성이 있음.
- p53 gene inactivation, survival signal 활성화, death factor 신호전달 억제를 통해 apoptosis를 우회함

Autophagy(자가포식)

degeneration of a cell’s own organelles within autophagosomes
영양소 결핍 시 cell survival의 기전으로 사용될 수 있으나, 광범위한 autophagy는 apoptosis 유도
보통 tumor cell에서 autophagy는 억제되어 있음
mTOR inhibitor는 autophagy를 증가시켜 암 치료제로서의 가능성을 가짐.
- mammalian target of rapamycin(mTOR) kinase : autophagy를 억제