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13. Lymphoid Leukosis (LL)

Mar 04, 202511 min read

Ⅰ. Introduction

  • Leukosis를 일으키는 바이러스의 종류는 너무 다양해서, L/S group (Leukosis/Sarcoma group)이라고 함.
  • Lymphoid leukosis(LL) : avian leukosis virus(ALV)에 의해 발생. “big liver disease” or “visceral lymphomatosis”라고 불림.
  • 유전의 영향을 많이 받음(가족력 존재). 백신보다는 저항성 품종을 만드는 것으로 대처.
  • 종양 발생뿐만 아니라 산란율 감소, 체중 감소, 면역력 저하(immunosuppression).
  • LL은 모든 닭이 걸림. / 새로 발견된 subgroup J ALV는 육용 종계의 myelocyte만 target. LL은 B cell, MDV는 T cell target
  • LL은 전세계에서 발견됨. 수직/수평 전파 발생. MDV는 수평 전파만 가능
  • 스트레스와 면역 억제를 일으킴 → ALV에 더 취약, 다른 질병에도 취약해짐.
  • 감염되어도 항체가 생기지 않는 경우가 흔함. & 항체가 있다고 반드시 LL이 발현하지는 않음. (진단의 어려움)
  • 사람에 감염되지는 않음.

Ⅱ. History

1) Historical information

  • 마렉병과 오래 혼동됨
  • 1868 : “lymphosarcomatosis”
  • 1896 : “fowl leukemia”
  • 1921 : 3 pathological forms의 avian leukosis로 학계에 보고됨
    • lymphatic leukosis
    • myeloic leukosis
    • intravascular lymphoid leukosis
  • 1962 : 마렉이 발견되면서 LL이 본격적으로 구분됨

2) 발생과 분포

  • LL-associated mortality는 16주령 이상에서 흔함. MD보다 늦게 발현
  • 육계에서는 해당이 없음(16주령까지 가지 않음). 산란종계에서 발생.
  • 전세계적 분포
  • L/S virus는 광범위한 neoplastic condition을 유발.
    • 바이러스에 따라 타겟하는 세포가 다름. target cell에 따라 다양한 위치에서 tumor 발생.
    • lymphoid leukosis가 압도적으로 많지만, osteopetrosis, hemangiomas, erythroblastosis, nephroblastomas, myeloblastosis, and myelocytomatosis 등 아주 다양함.
  • LL 저항성 품종에 대한 연구가 활발함.
    • 바이러스 인자의 제거하거나
    • 바이러스에 걸리지 않게끔 품종을 개량하거나 (knock-in, knock-out)

Ⅲ. Etiology

1) Classification

  • Family Retroviridae
    • Genus Alpharetrovirus
  • Retroviridae → 면역결핍을 일으킴.
  • exogenous, endogenous 형태로 존재.
Exogenous virus : 완전한 형태
  • non-defective (complete set of gene)
  • target cell을 감염시킴, complete & fully infectious한 바이러스 입자를 생산.
  • 수평적, 수직적 전파 가능
  • provirus 형태도 존재 가능, 독립적인 입자로 존재 가능.
    • provirus : 바이러스가 genome에 일부처럼 박혀있음. 박멸이 불가.
    • 이 provirus도 exogenous이므로 complete viral capsid를 형성함
Endogenous virus : 스스로 particle 만들 수 없음
  • defective (incomplete set of gene)
  • 스스로 particle을 만들지 못한 상태. 바이러스가 완전한 형태로 나오지 못하고 일부분만 존재.
  • 숙주세포의 genome에 forever하게 파고들어감.
  • 복제하지 않거나 매우 느린 속도로 복제됨. non-oncogenic하여 tumor를 일으키지 못함.
  • 사실상 수직감염만 가능함. ⇒ endogenous, provirus 때문에 항원이 검출되었더라도 LL이라고 할 수 없음.

2) Properties

  • linear ssRNA virus
  • 약 100nm의 중소형 바이러스
  • oncogene 함유한 retrovirus에 감염 → 급속도로 transfer이 일어남.
  • Reverse transcriptase(RT) : viral RNA를 viral DNA로 → 따라서 자유롭게 provirus를 활성화시킴.
  • 구조 단백질 : exogenous는 3개 전부, endogenous는 일부만 발현
    • Gag/pro gene
      • MA(p19) : envelope/capsid의 matrix protein
      • CA(p27) : capsid protein을 구성, CA의 유무로 백혈병을 진단함.
      • NC : RNA processing & packaging
      • PR(protease) : cleavage of protein precursors
    • ==Pol gene== (polymerase gene)
      • p68 : RNA-/DNA-dependnet polymerase & RNase H
      • p32(IN, integrase) : viral DNA to host genome의 integration에 중요
    • Env gene (envelope gene)
      • SU (surface protein, gp85를 coding) : 감별 진단에 중요한 부분, 매우 연약(fragile)^[gene 가공 시 SU gene이 쉽게 파괴되어 LL의 killed vaccine을 만들기가 어렵다]
      • TM (transmembrane protein, gp37)
    • 바이러스 구조 합성에 필요한 세 유전자는 genome에 끼어서 provirus의 형태로 존재

3) Virus replication

  • 다른 바이러스와 매우 유사.
  • attachment(수용체에) - penetration(세포질에) - denudation - transcription(vRNA→vDNA) - integration(vDNA→cDNA)

4) Strain

  • L/S group의 분류는 숙주 범위, 바이러스 중화 패턴, target cell infectivity에 따라 달라짐.
  • 닭에서 6종류의 subgroup 존재 : A, B, C, D, E, J
    • A, B : 자주 발생
    • C, D : 거의 발생하지 않음
    • E : 유일하게 endogenous
    • J : 최근 발견된 subgroup
    • >> A, B&J의 target cell
  • 그 외의 가금류에서 F, G, H, I 발견됨.

5) Laboratory Host System

  • chick inoculation
  • chicken embryos : 저항성 있는 닭 품종에 접종하면 바이러스가 자라지 않으므로, 품종 주의.
  • CAM : 11일령
  • Tumor pocks developed
  • Cell cultures : CEF(chicken embryo fibroblast) cells
    • C/O : 모든 subgroup의 ALV
    • C/A, E : A, E를 제외한 모든 ALV에서 자람
    • C/A, B, D, E : subgroup C, J에서만 자람
    • C/E : E 제외, exogenous ALV에서만 자람
    • C/E, J : E, J를 제외한 모든 ALV에서 자람
    • C/E + C/O : commercial SPF chick, 연구용, vaccine&diagnostics 생산

6) Pathogenicity

1. Pluripotential nature of ALV
  • 종양의 type과 발생률에 영향을 주는 다양한 요인들이 있음.
    • 바이러스의 종류, dose, 감염 경로, 감염 나이, transmission form, 숙주의 면역 상태, 감염된 닭의 품종(genetic makeup), 닭의 성별
  • ALV infection에 의해 발생하는 대표적인 tumor
    • Lymphoid leukosis, Erythroblastosis가 1, 2번째로 흔함. (림프구, 적혈구)
    • 그 외 myeloblastosis, myelocytomatosis, nephroblastoma, connective tissue tumor, epithelial tumor, osteropetrosis, endotheliomas(hemangioma: 혈관 내피가 터져 출혈)
2. Virus-Host interaction
  • oncogene이 많이 존재함.
  • 닭의 품종에서 c-myc, c-erb가 있으면 도태. 이 gene이 있으면 백혈병 급사를 의미하기 때문에, 품종 개량 시 없애버림.
    • 일단 promoter-insertion 기전에 의해 활성화되고 나면, neoplastic cell transformation 유도됨.
  • 닭은 경제동물이라 이러한 유전자를 제거하려고 노력함. (반려동물, 사람에서는 유전자 변형보다는 항암제 등)

Ⅳ. Pathogenesis

1) Classical disease

  • LL(B-cell lymphoma of chickens) : B림프구를 target. follicles of the bursa에 종양 유발.
  • 일반적인 cancer랑 구별이 잘 안됨 (not specific)
  • 심해지면 bursa와 liver의 enlargement를 촉진으로 알 수 있다.
  • bursa의 거대화된 nodule도 진단에 도움.
  • subgroup J는 myelocytic myeloid leukosis a& renal adenomas, 그 외 마이너한 종양 유발 (A~E와는 조금 다름) (같은 liver tumor지만, tumor가 일어난 cell의 종류에 따라 3가지로 구분됨(lymphoid, erythrocyte, myelocyte) (왼쪽이 liver. 간에서 diffuse tumor가 나타남. 오른쪽은 spleen-focal tumor) (총배설강의 tumor에서는 거대한 nodule이 관찰됨)

2) Target cells

  • subgroup A, B → B림프구
  • subgroup J → 골수의 myelocyte

Ⅴ. Epizootiology

  • Natural & Experimental Hosts
    • Chicken
      • Subgroup A, B, C, D : white leghorns > brown leghorns
      • Subgroup J : meat type breeders (육계)
  • Transmission
    • Horizontal : 분변, 깃털이 주 매개체
    • Vertical transmission : 3가지 방식
      • genetic : endogenous가 수직적으로 전달 (germline에 들어가는 endogenous ALV에서 나타남)
      • congenital : non-defective exogenous가 egg albumin을 통해 전달
      • Horizontal transmission of exogenous ALV’s : 밀접한 접촉에 의해
  • 잠복기는 14-30주

Ⅵ. Diagnosis

  • History
  • 임상 증상, 병변
  • 분리와 동정
  • Blood, serum에서 다양한 cell 관찰.
Isolation
Antigen detection
  • ==RIF== : Resistance-inducing factor test
    • 특정 CEF에서 자라지 않는 것을 이용하여 subgrouping한다.
  • COFAL : Complement fixation(CF) for avain leukosis
  • NP : Nonproducer cell activation
  • PM : Phenotypic mixing test
  • 위 4개가 ALV detection에서 특히 중요함. (그 외에도 ALV p27의 ELISA, PCR, IP, …)

Ⅶ. Prevention & Control

[국시에 그대로 나오는 표니까, 그냥 외우기⭐⭐]

CriteriaMarek’s diseaseLymphoid leukosis
Age수일 ~ 수주
마렉이 훨씬 빠름		16주 이상
Signs마비 증상이 특징적마비 X
Incidence
(발생률)		5% 이상일반적으로 5% 정도
(subgroup J 제외)
Gross lesions (병변)
Neural enlargementFrequent
신경 문제가 두드러지면 무조건 MDV		X
bursa of Fabriciusdiffuse enlargement / atrophy
F낭이 diffuse하게 커져 있으면 마렉		nodular tumors
nodular한 종양이 보이면 LL
Proventriculus, skin, muscle
tumor		선위, 피부, 근육 종양 OX
Microscopic lesions (조직학적 병변)
Neural involvement신경침해 OX
Liver tumorperivascularfocal, diffuse
Spleen tumordiffuse
비장이 크게 확 퍼져나오는 것 같으면 마렉		focal
정상 조직이랑 비슷하면 LL
bursa of Fabriciousbursa sector가 안쪽 (interfollicular tumor)바깥쪽 (intrafollicular tumor)
Skin/feather follicle피부/깃털 림프조직의 과형성 O
피부 질환이 있는 쪽은 거의 마렉병		X
CNSCNS 병변 존재X
Cytology of tumorpleomorphic lymphoid cell 많음,
여러 크기의 cell이 섞여있음
tumor 사이즈가 다양하면 마렉		morphology가 uniform
단일하면 LL
neoplastic lymphoid cellT-lymphocytes를 target
(CD4+ T cell)		B-lymphocytes를 target
MATSA-bearing cellsO
MATSA는 마렉에서만 관찰됨		X
distributiongonad을 가장 많이 공격함
+ liver, spleen		bursa를 가장 많이 공격함
+ liver, spleen
  • LL에 대한 control, reduction, eradication이 잘 되고 있음 (대부분 육종 단계에서 control)
  • Subgroup J는 수평 전파를 하기 때문에 조금 골치아픈 케이스

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